诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

国医大师中医名家临床验案梳理：关于“新冠病毒感染”几则主症的中医治疗参考******

　　作者：卢祥之 余瀛鳌 周超凡 雷忠义 杜惠芳 姜秀新

　　壬寅季冬北方地区的新冠病毒感染，疫情如潮如涌，非常严重，出人意料，史所未见。临床病人初期症状多集中在上焦，毒疫入内伤于寒，出现嗓子刀割样痛、咽喉炎，咳嗽、痰涎多，有的如同感冒，也有的一开始并无发热，出现严重头痛、身痛、关节疼痛，很快就出现严重的肺炎症状。

　　痰饮者，肺肾之病，根源于土湿。肺肾是痰饮之标，脾胃是痰饮之本。肺主藏气，肺气清降则化水；肾主藏水，肾水温升则化气。阳衰土湿，肺气壅滞，大概就是此次病人多出现呼吸道阻塞的原因。肾水凝瘀，不能化气。气如不化水，郁蒸于上就形成痰；水不能化气，停积于下而成为饮。呼吸道堵塞，肺气不能输布，于是就频发喘息、气短、倒气；“肺与大肠相表里”，于是频频出现腹泻，肺气壅满就累及心脏，所以容易导致心肌出现诸多问题。

　　一、用药宜温不宜凉。目前北方正处隆冬，药用不宜苦寒

　　新冠病毒感染病人，药用不避辛温，有的甚可用参芪等药扶正。病毒不管是原来的还是最近出现变异的，用药都不能过用苦寒，不能一味清热解毒。苦寒伤胃伤人，凉遏过甚则容易出现变症、坏症，《伤寒论》指出的六经传变，由表入里，本来病在表在浅，过用苦寒，导至由表入里，由阳入阴，由轻而重，基础病峰起，教训很多，当年蒲辅周先生多次叮咛过：切勿“凉遏阻滞”、“冰伏其邪”，临床上切勿忽视。

　　二、“大白肺”，呼吸道症状严重。可选化痰逐湿，药宜清宣温通

　　当年南京的御医张简斋，一生推崇“二陈汤”（半夏、橘红、茯苓、甘草），可为底方。并以“人参姜芩半夏汤”（人参、甘草、茯苓、干姜、半夏），“半夏温肺汤”（半夏、旋覆花、橘皮、细辛、芍药、桂心、甘草、桔梗、人参、赤茯苓）化裁。上热者加用石膏、知母；下寒者加用干姜、附子。痰胶黏者加用枳实，痰湿停滞者可用“十枣汤”（芫花、大戟、甘遂、大枣）合“五苓散”（猪苓、茯苓、白术、泽泻、桂枝）；大青龙汤（麻黄、桂枝、杏仁、甘草、生石膏、生姜、大枣）；麻黄汤（麻黄、桂枝、杏仁、甘草）；葛根汤（葛根、麻黄、桂枝、生姜、甘草、芍药、大枣），可为择方参考。

　　经治数例“大白肺”，症状有重有轻，多是病毒袭入肺部，出现炎症，导致肺部渗出液过多。肺主气，司呼吸，肺主皮毛，肺主通调水道。许多患者体表气机收敛，腠理紧闭，一点汗都没有，并有怕风恶寒，有一分恶寒便需解一分表证。临症选用的麻、桂、姜、葛等都是取效的关键。

　　另外，呼吸道诸症要注意观察舌苔，舌苔由薄转厚变黄，舌质由淡红转成紫红，多提示病情趋重。舌下有痰膜，宜应用化痰祛湿药，注意生津，要设法把老痰变稀。朱震亨说：“百病多兼痰”，“痰之为物，随气升降，无所不到”，认为“自气成积，自积成痰，痰挟瘀血，遂成窠囊”非常有临床意义。最近有的女性“阳”后长了胡子，更多的是嗅觉、味觉丧失，吃什么都没味儿，舌蕾损坏。此类病症，多属气血环周之路受碍，交济之关不通，升降不利，人的“升降出入，无器不有。”调理气机，疏通升降，往往会取得疗效。

　　三、心肌炎。重视心脏容易受损，气血失畅，护心为要

　　诸多心肌损坏的病人，辨症多是正气虚弱，病毒侵犯心肌，临床主要表现心悸、心慌、胸闷气短、乏力、头疼、头晕、胸部疼痛、呼吸困难等。曾治马姓女，先患高烧，经治烧退，出现心脏不适，到医院诊为“心肌炎”，辨从邪毒侵心，痰瘀阻络，兼顾气阴，药用炙甘草、党参、桂枝、生地黄、阿胶、麻仁、麦冬、五味子、酸枣仁、丹参、柏子仁。药后三日，患者出现心阳虚衰，主要表现怔忡、神疲乏力、畏寒，经用真武汤合苓桂术甘汤，症状得以减轻，调治至今。

　　曾治一位高龄濒危病人，出现意识不清，口服“生脉饮”（红参、麦冬、五味子），但服不下去，经一点一点地向嘴里吹，一天数支，两日以后，病人终于“挺”了过来。人参甘温，益元补肺；麦冬甘寒养阴清热，五味敛肺止汗，三药合用，补润敛收，气充脉复，《医方集解》说：“人有将死脉绝者，服此能复生之，其功甚大。”可备用芪冬颐心口服液、丹参滴丸、黄芪颗粒等，临床体会，宜时时“护心”为要。

　　目前有许多老年患者抢救不及而亡，“基础病”频发，不论是糖尿病或冠心病、高血压，晚期基本都是阳虚。一旦昏愦痰鸣，垂头闭目，机能衰竭，二三日即死。此证多为传经，晚期病入厥阴少阴，有人用“麻黄附子细辛汤”（麻黄、细辛、附子），疗效明显。当年上海名医徐小圃先生，就是这样用药，而且经验很多，寒中少阴，外连太阳，然毕竟属温经散寒，辛温助阳，虽然是表里兼治，但不能泛用。

　　五、多汗，郁热。治从调气阴、和荣卫入手

　　临床发现很多人“阳”过转“阴”，体内还有郁热，或因暴饮暴食，或因加班劳累，仍然出现恶风怕冷、气短、体倦乏力、面色少华、舌淡苔薄、脉细弱，多是复作、复感，有的是食复或者劳复，这就是《重订通俗伤寒论》说的，病退之后“胃气尚虚。余邪未尽”“切勿任意过食也。若纳谷太骤，则运化不及，余邪假食滞而复作也。”

　　还有许多人病后容易汗出，经治一位老领导，一上午需换两三次衬衣，大汗淋漓，换下的衬衣能拧出汗水，经用桂枝加龙牡汤 （柴胡、龙骨、生姜、人参、桂枝、茯苓、半夏、黄芩、大黄、牡蛎、大枣）加山萸肉、金樱子，两剂取效，五剂而痊。《伤寒论》说：“荣气和者，外不谐，以卫气不共荣气谐和故尔。”汗为心液，本是阳气蒸化津液而成，经统计，我们共治疗多汗、大汗三十余例，大都以用煅龙骨、煅牡蛎、大枣、黄芪、党参、白芍、桂枝、五味子、生姜、炙甘草及玉屏风散等益气养阴、调和荣卫的方药而效。

　　六、腹泻。常是湿毒下泄，治宜运脾祛湿

　　经治十余例“阳”后腹泻病人，严重的一上午七八次狂泻，多为太阴脾湿，湿土不化，脾气也亏，水谷不消，整体消化能力下降，出现气虚，动则小喘。肺主水、大肠主津，肺气清肃下降，大肠气机便会随之下降。

　　药用车前子30克，研末煎汤送服黄连素，有的病人两日就愈。《苏沈良方》载，宋代欧阳修常苦于腹泻，屡治无效，后用“神方”：“一味车前子而已。”车前子利水通尿，敛止泄泻。另，临床上也有病例使用了葛根芩连口服液、藿香正气软胶囊加配抗生素。

　　中医临床的真谛是“一人一方”。病同，其证也同，未必用同样方药。临床应根据体质、时令、地域和性别仔细斟酌，切不要执死方以治活人。

　　作者简介：卢祥之，世界中医药学会联合会高级顾问、中国中医药研究促进会副会长兼首席专家；余瀛鳌，国医大师；雷忠义，国医大师；周超凡，全国名中医；杜惠芳，北京弘医堂医院副主任医师；姜秀新，中国中医科学院副主任医师。